La Fondazione Madonna di Re trae le sue origini dalla volontà del suo Fondatore, dott. honoris causa Don Giovanni Maria Colombo, di realizzare, in Bellinzona, un convitto per le studentesse della Scuola Cantonale di Commercio con annessa una chiesa dedicata alla Madonna venerata dai ferrovieri. A lavori ormai ultimati, in risposta alla provocatoria sollecitazione di alcuni genitori di giovani adulti con handicap, egli riorganizzò rapidamente il suo progetto creando semplici atelier di lavoro. Nacque così, in tempi di pionierismo pedagogico e sociale il Laboratorio Protetto Madonna di Re, cioè il primo laboratorio protetto con offerta abitativa del Canton Ticino. Di assoluta avanguardia è l'integrazione che il Fondatore realizzò tra studentesse ben avviate ad una carriera di primo piano e giovani ospiti con difficoltà di integrazione sociale. Siamo nel 1972, la legge garante l'integrazione sociale e professionale degli invalidi (LISPI) è ancora lungi dall'essere concepita (14 marzo 1979) e il termini stessi "inclusione" o "integrazione" non facevano ancora tendenza.
Al fine di amministrare in maniera efficace l'attività a favore degli ospiti viene costituita la Fondazione Madonna di Re, che avrà per scopo la gestione di un laboratorio protetto con offerta residenziale a beneficio di giovani portatori di handicap.
Il numero di ospiti alla ricerca di attività e abitazione protette aumenta rapidamente ed alla fine del primo anno di felice convivenza tra studentesse e utenti, la Fondazione destina le intere forze a favore delle persone disabili.
Nel 1975 viene costituita una seconda fondazione, denominata E Noi?. Anche a questa seconda iniziativa, che rileva a Piotta il già glorioso Hôtel de la Poste e vi realizza nel 1977 un Laboratorio protetto e un foyer per giovani con disabilità e malattia mentale arride il successo attraverso una crescita esponenziale di ammissioni. Nel 1989, pensando alle aumentate esigenze e all’invecchiamento dei propri ospiti, la Fondazione Madonna di Re rileva e trasforma a Claro il Motel S. Gottardo: nasce il Laboratorio protetto Madonna di Re 2, che deve far conto presto col funzionamento istituzionale in condizioni di pieno regime. Nel frattempo oltre alla LAI, la legge sull’assicurazione invalidità, nel 1979 anche la LISPI riconosce e sostiene gli sforzi della Fondazione. Nel 1994, per razionalizzare l’intensa attività agogica, le due Fondazioni sono unificate. Nasce, da questa fusione, la Fondazione Madonna di Re. E Noi? La fondazione unificata cresce e consolida la propria attività anche dopo il cambio al vertice per la rinuncia da parte del Fondatore alla Direzione (1996) e alla Presidenza (2006). Con il rinnovo dello statuto, nel 2010 viene riacquisito il nome originale di Fondazione Madonna di Re. L’obiettivo di consolidamento e di professionalizzazione delle prestazioni erogate è gradualmente raggiunto grazie all’adozione di un modello di conduzione partecipativo e basato su un moderno concetto di gestione delle risorse. L’implementazione di un sistema di gestione per la qualità porta nel 2003 alla prima certificazione UFAS-AI 2000 e nel 2015 alla certificazione di qualità ISO 9001.